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venerdì 1 ottobre 2010

TRATTAMENTO MEDICO E FISICO DELLE PATOLOGIE HPV CORRELATE

Carlo Antonio Liverani

Servizio di Ginecologia Preventiva Dipartimento per la Salute della Donna, del Bambino e del Neonato - Fondazione I.R.C.C.S. - Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena Università degli Studi di Milano

L’infezione da papillomavirus umano (HPV) ha un’elevata prevalenza nella popolazione adulta sessualmente attiva, con stime che arrivano a calcolare che una donna all’età di 50 anni avrà avuto fino all’80% di probabilità di essere venuta in qualche modo in contatto con il virus nel corso della propria vita. Oltre alla cervice uterina, gli HPV sono responsabili di infezioni a livello vaginale, vulvare, perianale ed anale, penieno ed orofaringeo. Occorre distinguere le infezioni subcliniche (diagnosticabili con citologia, colposcopia ed istologia), dalle infezioni cliniche (visibili anche ad occhio nudo, note come condilomi floridi).

Patologie HPV correlate

• Circa il 70% dei cancri cervicali è causato dai tipi di HPV 16 o 18.

• Dal 50 al 60% delle lesioni intraepiteliali di alto grado della cervice uterina (CIN2 e CIN3) è dovuto all’HPV 16 e 18.

• Dall’80 al 90% dei cancri anali è causato dall’HPV 16 o 18.

• Almeno il 40% dei cancri vulvari è correlato all’HPV.

• Percentuali variabili di cancri penieni, vaginali, uretrali, orali (testa e collo) contengono tipi carcinogenici di HPV.

• Il 90% dei condilomi floridi anogenitali è causato dall’HPV 6 o 11.

• La papillomatosi laringea giovanile si verifica in circa 1 su 200.000 bambini al di sotto dei 18 anni di età (raramente i papillomi possono trasformarsi in carcinomi a livello di laringe, esofago, bronchi. Gli HPV 6 e 11 sono i tipi più frequenti nei papillomi del tratto respiratorio ed il tipo 11 è quello che più spesso si associa alla progressione verso il cancro).

INFEZIONE GENITALE SUBCLINICA

Comprende situazioni in cui l’infezione viene diagnosticata sulla cervice dal Pap test, colposcopia o biopsia; a livello vulvare, penieno o di altra cute genitale dalla comparsa di aree bianche dopo applicazione di acido acetico al 5%. Si verifica molto più frequentemente delle lesioni genitali visibili, sia tra gli uomini che tra le donne. A livello cervicale viene spesso diagnosticata dal Pap test unitamente a lesioni squamose intraepiteliali. Non è ancora chiaro se i pazienti con infezione subclinica siano altrettanto contagiosi quanto i pazienti che hanno lesioni esofitiche. In assenza di una coesistente lesione squamosa intraepiteliale, il trattamento dell’infezione subclinica da HPV diagnosticata con colposcopia, biopsia, applicazione di acido acetico o rilevazione dell’HPV con test di laboratorio non è raccomandato. Infatti il valore preventivo del trattamento di queste forme non è dimostrato perché non è stata identificata alcuna terapia che eradichi l’infezione. Inoltre la diagnosi di infezione è spesso una diagnosi non definitiva: una percentuale che arriva fino al 91% dei casi di infezione da HPV si risolve spontaneamente entro due anni. In presenza di una lesione squamosa intraepiteliale invece, il trattamento dovrebbe basarsi sul grado del referto istopatologico. Pertanto la gestione di queste pazienti deve essere finalizzata alla diagnosi precoce ed alla terapia delle lesioni preneoplastiche che eventualmente si associano (CIN, VIN, VaIN, AIN). Le lesioni di basso grado possono essere seguite con programmi di follow-up semestrale data l’elevata percentuale di regressione spontanea, mentre quelle di alto grado devono essere sottoposte ad escissione (con bisturi, raggio laser o radiofrequenza).

Poiché in assenza di una concomitante displasia non si raccomanda il trattamento per l’infezione genitale subclinica da HPV, la valutazione medica dei partner sessuali non è necessaria. La maggior parte dei partner sessuali dei pazienti con infezione da HPV è già probabilmente infetta in modo

subclinico. Lo screening per l’infezione genitale subclinica da HPV mediante test al DNA o RNA non è raccomandato.

INFEZIONE GENITALE CLINICA

Per quanto riguarda invece le forme floride (che rappresentano circa l’1% di tutte le infezioni), queste dovranno essere attentamente valutate e adeguatamente trattate, per l’elevata contagiosità, la possibile presenza di sintomi e l’impatto psicologico che quasi sempre determinano nei soggetti che ne sono affetti: prima di procedere a qualunque tipo di trattamento è però indispensabile escludere le forme pretumorali e tumorali, che talvolta anche nelle condilomatosi floride possono essere associate. Le varie opzioni terapeutiche non sempre risultano efficaci e vi è un alto tasso di persistenza o di recidiva delle lesioni, soprattutto nelle donne immunodepresse. Allo stato attuale delle conoscenze, la terapia chirurgica si è dimostrata superiore alla quella medica.

I condilomi genitali rappresentano la più comune malattia a trasmissione sessuale dei paesi industrializzati. Poiché rispondono male ai comuni trattamenti, essi sono responsabili di una non indifferente morbilità. Più del 90% delle lesioni condilomatose genitali sono associate ai tipi di HPV 6 e 11: questi tipi, pur non essendo associati ai carcinomi cervicali, causano tuttavia gradi minori di displasia che risultano anch’essi in una morbilità, sia per i timori che vengono ingenerati sia per l’overtreatment. Circa due terzi degli individui che hanno un contatto sessuale con un soggetto affetto da condilomi floridi svilupperà condilomatosi, generalmente entro tre mesi dal contatto. I partner sessuali di pazienti con condilomi possono trarre beneficio dall’esame clinico per un’eventuale diagnosi di lesioni genitali e di altre malattie sessualmente trasmesse. L’uso del preservativo può ridurre ma non eliminare il rischio di trasmissione ai partner non infettati: infatti l’infezione può essere trasmessa a livello di aree dell’asta peniena non ricoperte dal preservativo, dell’inguine, dello scroto o del pube. L’impiego del preservativo non si è dimostrato efficace neanche nel migliorare l’esito del trattamento dei condilomi anogenitali, ma, potendo almeno in parte prevenire la trasmissione ai partner non infettati, va comunque incoraggiato. Educazione e counseling sono aspetti importanti della gestione dei pazienti con condilomatosi genitale: i pazienti possono venire informati per mezzo di materiali educativi appropriati, tipo opuscoli e siti web.

I tipi di HPV 16, 18, 31, 33, e 35 vengono occasionalmente ritrovati nei condilomi genitali visibili e sono stati associati alle neoplasie squamose intraepiteliali ed ai carcinomi cervicali, vaginali e dei genitali esterni (vulvari, anali e penieni). Non bisogna dimenticare che pazienti con condilomi genitali visibili possono risultare infettati simultaneamente con tipi di HPV multipli. Non vi sono dati che supportino l’impiego di routine di test virali tipo-specifici nella gestione dei condilomi genitali visibili.

Lo stress psicologico di essere portatori di condilomatosi genitale è spesso maggiore della morbilità della malattia e perciò un trattamento efficace è cruciale. Scopo primario del trattamento dei condilomi genitali visibili è la rimozione delle lesioni sintomatiche. Nella maggior parte dei pazienti il trattamento può indurre periodi di guarigione. Se non vengono trattati, i condilomi genitali visibili possono risolversi spontaneamente, rimanere invariati, oppure estendersi in dimensione e/o numero. I dati esistenti indicano che le terapie attualmente disponibili per i condilomi possono ridurre l’infettività, ma probabilmente non la eliminano. Poiché non esiste un migliore trattamento in assoluto, sarà compito del medico che lo esegue cercare di adattarlo e personalizzarlo al singolo paziente. Qualunque tipo di terapia venga scelta, bisogna ricordare che il DNA virale può persistere in forma latente nel tessuto circostante e può portare a ricorrenza di lesioni visibili.

Le terapie raccomandate per la condilomatosi florida anogenitale si distinguono in terapie applicate dal paziente e terapie praticate dal medico.

Terapie applicate dal paziente:

Podofillotossina soluzione allo 0,5%. Composto purificato estratto dalla pianta Podofillum peltatum. La soluzione va applicata con un batuffolo di cotone sui condilomi genitali visibili, due volte al giorno - mattina e sera - per 3 giorni consecutivi, seguiti da 4 giorni di sospensione del

trattamento. Questo ciclo può essere ripetuto, se necessario, fino ad un massimo di 4 cicli consecutivi. L’area totale da trattare non dovrebbe superare i 10 cm2 ed il volume totale di podofillotossina dovrebbe essere limitato a 0,5 mL al giorno. La sicurezza della podofillotossina in gravidanza non è stata documentata.

Imiquimod crema al 5%. L’imiquimod è un farmaco immunostimolante attivo per via topica, che stimola la produzione di interferoni e di altre citochine. Reazioni infiammatorie locali, da lievi a moderate, sono comuni. La crema va applicata una volta al giorno, alla sera al momento di coricarsi, per tre volte alla settimana fino ad un massimo di 16 settimane. L’area trattata dovrebbe essere lavata con acqua e sapone 6-10 ore dopo l’applicazione. Il costo è elevato e l’efficacia variabile. La sicurezza dell’imiquimod durante la gravidanza non è stata stabilita.

Terapie praticate dal medico:

Crioterapia con azoto liquido o criosonda. Le applicazioni possono essere ripetute ogni 1-2 settimane. La crioterapia distrugge i condilomi per citolisi termo-indotta. L’impiego della criosonda in vagina non è raccomandato, a causa del rischio di perforazione vaginale e la formazione di fistole.

Podofillina resina al 10%-25%. Estratta dalle radici e dai rizomi del Podofillum peltatum, pianta originaria delle regioni orientali dell’America del Nord come anche del podofillo indiano. Un sottile strato di questa resina dovrebbe essere applicato su ciascuna lesione e lasciato asciugare all’aria aperta. Il trattamento può essere ripetuto settimanalmente, se necessario. Per evitare la possibilità di complicazioni associate all’assorbimento sistemico e la tossicità, alcuni Autori raccomandano che l’applicazione sia limitata a meno di 0,5 mL di podofillina o un’area minore di 10 cm2 di condilomi per sessione. Per ridurre l’irritazione locale, la preparazione dovrebbe essere completamente rimossa con acqua 1-4 ore dopo l’applicazione. La sicurezza della podofillina durante la gravidanza non è stata stabilita. Recentemente molti Autori non raccomandano più l’uso della podofillina, a causa dei gravi effetti sistemici legati al suo assorbimento oltre che alle severe reazioni locali ed alla scarsa efficacia. Infine sono ben note le sue proprietà teratogene ed oncogene.

Acido tricloroacetico (TCA) o bicloroacetico (BCA) 80%–90%. Sono entrambi agenti caustici che distruggono i condilomi per coagulazione chimica delle proteine. Una piccola quantità di queste sostanze dovrebbe essere applicata solamente sulle lesioni e lasciata asciugare, finché non si sviluppa una specie di “brina”. Se l’acido viene applicato in eccesso, l’area trattata dovrebbe essere cosparsa di talco, bicarbonato di sodio, o sapone liquido. Questo trattamento può venire ripetuto settimanalmente, se necessario. Benché questi preparati siano ampiamente utilizzati, essi non sono stati completamente studiati. Soluzioni di TCA hanno una bassa viscosità, paragonabile a quella dell’acqua e possono diffondersi rapidamente se applicati in eccesso; perciò possono danneggiare i tessuti adiacenti.

Rimozione chirurgica mediante escissione tangenziale con forbici, bisturi, curettage, o elettrochirurgia, inclusa l’ansa diatermica (LEEP) e il Laser: dopo avere praticato un’anestesia locale, i condilomi visibili vengono fisicamente demoliti. Il raggio Laser e la LEEP esercitano le loro funzioni di taglio-coagulo con gli stessi meccanismi termici ed alle stesse temperature. In entrambi i sistemi il danno termico è contenuto dall’involucro di vapore che evita la dispersione termica nei tessuti. Sia l’elettrochirurgia a radiofrequenza che la chirurgia con Laser richiedono un apparecchio per l’aspirazione dei fumi: è dimostrato infatti che tali fumi contengono DNA virale potenzialmente in grado di causare negli operatori un’infezione da HPV del tratto respiratorio. Indipendentemente dalla tecnica, il 20-30% dei pazienti svilupperà nuove lesioni ai bordi del tessuto trattato e/o in sedi remote. La “laservaporizzazione” consiste nella distruzione del tessuto fino al piano chirurgico interessato, mentre la “laserescissione” consente di escindere il tessuto e quindi permette l’esame istologico del pezzo operatorio. Pertanto la prima tecnica va riservata solo a lesioni superficiali, lesioni condilomatosiche, o aree limitate di lichen scleroso, mentre la seconda viene utilizzata per le VIN, lesioni pigmentate, o comunque ogniqualvolta possano esservi dubbi interpretativi.

Il trattamento con 5-Fluorouracile in crema al 5% non è più raccomandato, a causa dei gravi effetti collaterali, che possono dare problemi anche a lunga distanza (neovascolarizzazione, bruciore vulvare, teratogenesi). Inoltre il suo utilizzo nella gestione dei condilomi anogenitali non è previsto dalla licenza del prodotto ed è a totale responsabilità del medico.

Trattamenti in gravidanza

Imiquimod, podofillina e podofillotossina non dovrebbero essere utilizzati durante la gravidanza. Dato che i condilomi genitali possono proliferare e divenire friabili nel corso della gestazione, molti specialisti sostengono la necessità della loro rimozione in gravidanza. I tipi di HPV 6 e 11 possono causare papillomatosi laringea nei neonati e nei bambini: la via di trasmissione (transplacentare, perinatale, o postnatale) non è completamente chiarita. Il valore preventivo del taglio cesareo non è noto; perciò il parto cesareo non dovrebbe mai essere effettuato al solo intento di prevenire la trasmissione dell’infezione da HPV al neonato. In gravidanza la terapia più efficace della condilomatosi genitale è probabilmente rappresentata dalla Laser chirurgia.

Trattamenti in pazienti immunocompromessi

L’immunodeficienza inibisce l’eliminazione dell’infezione da HPV e facilita la sua riattivazione. Soggetti immunodepressi a causa di infezione da HIV o per altre ragioni, possono non rispondere alle terapie per i condilomi anogenitali alla stregua dell’ospite immunocompetente e possono manifestare più frequenti recidive dopo trattamento. Carcinomi squamocellulari che insorgono in condilomi o che assomigliano ai condilomi possono inoltre verificarsi più frequentemente fra gli individui immunodepressi, richiedendo pertanto un maggiore ricorso alla biopsia per la conferma della diagnosi. Data l’aumentata incidenza di cancro anale nei maschi omosessuali sieropositivi per HIV, alcuni Autori raccomandano lo screening citologico per le lesioni squamose intraepiteliali anali (AIN) in questa popolazione. Le complicanze emorragiche ed infettive durante e dopo terapia, nelle pazienti HIV positive sono più importanti rispetto alle pazienti HIV negative. Le donne con infezione da HIV presentano anche un rischio più elevato di coinfezione con più tipi di HPV e la coinfezione potrebbe costituire un altro fattore di rischio indipendente di progressione. È stata inoltre descritta una chiara correlazione tra bassi livelli di CD4 e un numero più elevato di tipi HPV. Ciò depone per la persistenza o la riattivazione di infezioni da HPV preesistenti, in un quadro generale di compromissione della risposta immunitaria. Il fatto che più tipi di HPV siano stati descritti anche in una significativa percentuale di donne HIV negative, suggerisce l’esistenza di un sottogruppo di donne con una risposta immunitaria all’HPV intrinsecamente deficitaria.

COUNSELING SUGGERITO

I papillomavirus che colpiscono il tratto genitale inferiore (collo uterino, vagina, vulva e ano) sono di differenti tipi e possono provocare schematicamente 5 differenti scenari:

1) Assolutamente niente. È questa l’evenienza sicuramente più comune nella donna sana, non fumatrice e non immunodepressa. Come i virus sono venuti, così se ne vanno.

Terapia: nessuna.

2) Condilomi floridi. Sono lesioni contagiose, che è consigliabile eliminare tanto nella donna come nell’uomo. Si tratta di lesioni benigne, come le verruche, ma che possono recidivare spesso, causando notevoli disagi anche psicologici. Colpiscono circa l’1% della popolazione sessualmente attiva.

Terapia: asportazione chirurgica, vaporizzazione Laser o radiofrequenza, talora applicazione di particolari sostanze.

3) Lesioni squamose di basso grado. Sono lesioni ad alta probabilità di regressione spontanea, ma che è sempre doveroso indagare con la colposcopia (per confermare la loro natura).

Terapia: osservazione.

4) Lesioni squamose di alto grado. Sono lesioni ad alto rischio di diventare cancro, che è doveroso trattare chirurgicamente.

Terapia: conizzazione con ansa termica (LEEP o tecniche analoghe).

5) Lesioni ghiandolari. Si tratta in questo caso, fortunatamente molto più raro dei precedenti, di lesioni pericolose, ad elevato potenziale oncogeno e che possono ripresentarsi anche dopo LEEP. Se l’esame istologico definitivo è di adenocarcinoma in situ, sarà più prudente asportare tutto l’utero, almeno nelle donne che non vogliono più figli.

Terapia: isterectomia totale.

Conclusione

Allo stato attuale, purtroppo non ci sono evidenze che indichino che i trattamenti oggi disponibili per le lesioni genitali da papillomavirus:

1) eradichino l’infezione da HPV,

2) influiscano sulla storia naturale dell’infezione,

3) diminuiscano l’infettività,

4) influiscano sullo sviluppo del cervicocarcinoma.

Solo l’estendersi di programmi vaccinali contro l’HPV potrà cambiare questa situazione. Gli adolescenti sessualmente attivi hanno i più elevati tassi di infezione da HPV prevalente ed incidente, con percentuali superiori al 50-80% di probabilità di sviluppare infezioni entro 2-3 anni dopo l’inizio dell’attività sessuale. Questi alti tassi riflettono il comportamento sessuale e la vulnerabilità biologica. La maggior parte delle infezioni ha natura transitoria e non causa anomalie citologiche. Tuttavia un certo numero di adolescenti non si libera dall’infezione. La persistenza dell’HPV è fortemente collegata allo sviluppo di lesioni squamose intraepiteliali di alto grado (H-SIL) e al cancro invasivo. La vaccinazione prima dell’inizio dell’attività sessuale è di fondamentale importanza nell’interrompere la diffusione dell’infezione. Strategie politiche e risorse economiche decreteranno il successo del vaccino.

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